I cambiamenti immunitari indotti dallo stress possono aiutare la diffusione del cancro

2 aprile 2024, di Sharon Reynolds
Articolo originale in lingua inglese
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/stress-cancer-metastasis-nets

Immagine al microscopio elettronico di un neutrofilo (giallo) che ha espulso un NET (verde) che ha catturato batteri (viola).
Credito: utilizzato con il permesso dell’Istituto Max Planck per la biologia delle infezioni/© Volker Brinkmann

Decenni di ricerche hanno stabilito che lo stress cronico, dovuto a preoccupazioni economiche, problemi lavorativi, tensioni familiari o altre fonti, provoca cambiamenti chimici nel corpo. Questi cambiamenti possono contribuire a molteplici problemi come l’aumento della pressione sanguigna, l’infiammazione e il rilascio di alcuni ormoni .
Alcuni studi hanno suggerito che questi cambiamenti indotti dallo stress possono aumentare il rischio di patologie come malattie cardiache e diabete, e persino il cancro o la diffusione del cancro.

In un nuovo studio, i ricercatori hanno ora identificato i cambiamenti biologici indotti dallo stress che potrebbero aiutare a spiegare come potrebbe causare la diffusione o la metastasi di un tumore in altre parti del corpo.
Nello studio, i ricercatori hanno dimostrato che gli ormoni indotti dallo stress chiamati glucocorticoidi possono causare cambiamenti nelle cellule immunitarie chiamate neutrofili. Negli esperimenti sui topi, l’esposizione cronica ai glucocorticoidi ha causato una sovrapproduzione di strutture da parte dei neutrofili chiamate trappole extracellulari dei neutrofili o NET. E queste trappole adesive hanno contribuito a creare un ambiente che ha aiutato le cellule tumorali metastatiche a crescere in organi distanti .

Quando i ricercatori hanno utilizzato composti che distruggono i NET in topi stressati con tumori mammari, i tumori avevano molte meno probabilità di diffondersi ai polmoni, hanno riferito il 22 febbraio su Cancer Cell .
“Quando le persone pensano ai tumori, pensano alle cellule tumorali stesse. Ma un tumore [contiene] molti altri tipi di cellule che possono promuovere la crescita del cancro”, ha affermato Xue-Yan He, Ph.D., della Washington University School of Medicine di St. Louis, che ha co-diretto lo studio con Mikala Egeblad, Ph.D., ora alla Johns Hopkins University.
“Dobbiamo capire come è possibile modificare l’ambiente nei tessuti distanti, per passare dal supporto alle metastasi alla loro soppressione”, ha aggiunto il dott. He.
“Si tratta di uno studio entusiasmante, ma sono necessarie ulteriori ricerche per spostare questa idea verso la sperimentazione negli studi clinici “, ha affermato Joanna Watson, Ph.D., della Divisione di Biologia del Cancro dell’NCI, che non era coinvolta nello studio.

“Ma in questo momento, identificare l’impatto biologico dello stress sui malati di cancro attira l’attenzione sull’importanza di gestire lo stress e fornire un’assistenza sanitaria mentale più completa per i malati di cancro”, ha aggiunto Brunilde Gril, Ph.D., anche lei della Divisione di Biologia del Cancro.

Aprendo la strada alle metastasi

Lo stress è inevitabile nella vita moderna. Una classe di ormoni prodotti dall’organismo in risposta allo stress, chiamati glucocorticoidi, può potenzialmente influenzare quasi ogni tipo di cellula del corpo umano. A causa del loro impatto diffuso, la sovraesposizione ai glucocorticoidi è stata collegata a un’ampia gamma di problemi di salute.
Studi precedenti hanno trovato collegamenti tra i glucocorticoidi e il rischio di metastasi del cancroEsci dalla dichiarazione di non responsabilità. Diversi anni fa, il Dr. He faceva parte di un team guidato dal Dr. Egeblad presso il Cold Spring Harbor Laboratory di New York che iniziò a guardare al quadro più ampio di come ciò potesse accadere, dall’esposizione a un ambiente stressante all’eventuale formazione di un tumore metastatico.

Il cancro nei linfonodi può aiutare la diffusione dei tumori
Nei linfonodi, le cellule tumorali incoraggiano le cellule immunitarie a proteggere anziché attaccare i tumori.

Per condurre lo studio, i ricercatori hanno utilizzato due metodi consolidati per modellare lo stress nei topi. Uno è progettato per imitare l’esposizione a uno stress costante, di basso livello e prevedibile. L’altro simula uno stress lieve, intermittente e imprevedibile.
Hanno usato questi metodi per indurre stress cronico in due diversi modelli murini di cancro al seno. In entrambi i modelli, quando i topi erano esposti allo stress utilizzando uno dei due metodi, avevano sia tumori mammari più grandi che più metastasi polmonari rispetto ai topi non esposti allo stress.
Ma una serie di esperimenti di follow-up ha fortemente suggerito che questo aumento della crescita del tumore e delle metastasi non era guidato dagli effetti dello stress sulle cellule tumorali stesse.

Quindi i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione al successivo logico colpevole, le altre cellule e strutture attorno ai tumori metastatici che si sono formati nei loro polmoni, noti come il loro microambiente .

Una casa appiccicosa per le cellule metastatiche

Le analisi genetiche del tessuto polmonare di topi stressati hanno rivelato segni rivelatori che lo stress stava causando cambiamenti nel tessuto polmonare – compresi cambiamenti che possono impedire alle cellule immunitarie di uccidere le cellule malate – che hanno reso il tessuto un luogo particolarmente ospitale per i tumori metastatici.

Il team ha poi esaminato come gli stessi metodi di induzione dello stress influenzassero le cellule immunitarie presenti nel tessuto polmonare. Sebbene abbiano trovato meno cellule T che combattono il cancro nei polmoni di topi stressati, i loro esperimenti hanno indicato che questa riduzione non era guidata dagli effetti diretti dei glucocorticoidi sulle cellule T.
Ma i glucocorticoidi sembravano alterare l’attività di un tipo di cellule immunitarie chiamate neutrofili. L’esposizione allo stress o l’iniezione diretta di glucocorticoidi nei topi ha causato la migrazione dei neutrofili nel loro tessuto polmonare. I neutrofili, a loro volta, hanno indotto un altro tipo di cellula a produrre una proteina chiamata fibronectina, nota per promuovere un ambiente ospitale per le cellule metastatiche.

Quando i ricercatori hanno rimosso dai topi i neutrofili indotti dai glucocorticoidi, l’esposizione allo stress non aumentava più la formazione di tumori metastatici nei polmoni.
Un esame più approfondito dei neutrofili indotti dallo stress ha rilevato molti cambiamenti preoccupanti rispetto al normale comportamento dei neutrofili, inclusa la propensione a produrre una sovrabbondanza di NET, che sono una rete di DNA ed enzimi tossici che normalmente intrappolano e uccidono i germi invasori. Ma è anche noto che i NET possono fornire un ambiente favorevole alla crescita del cancro metastatico .

I ricercatori hanno scoperto che i neutrofili dei topi stressati formano più NET di quelli prelevati dai topi non stressati. E i topi stressati, o quelli trattati direttamente con glucocorticoidi, avevano più NET nel flusso sanguigno e nei polmoni rispetto ai topi non stressati, ha detto il dottor He.

Eliminare i NET

Il passo successivo era vedere se potevano bloccare la produzione di NET nei neutrofili coltivati in laboratorio. Tali esperimenti hanno confermato che diversi tipi di farmaci potrebbero effettivamente interrompere la produzione di NET nei neutrofili che erano stati esposti ai glucocorticoidi.
Infine, la dottoressa He e i suoi colleghi hanno testato cosa accadrebbe alle metastasi polmonari se si liberassero dei NET nei topi.

Lo studio rafforza il legame tra il cancro e un DNA circolare
Lo studio implica il DNA extracromosomico nello sviluppo del cancro esofageo.

Hanno trattato topi stressati con tumori mammari con un composto chiamato DNasi I che può bloccare la formazione di NET. Il trattamento ha ridotto le metastasi polmonari rispetto ai topi stressati e non trattati. Ha inoltre ridotto le metastasi alla milza nei topi con tumori del pancreas.
Ad oggi, nessuno studio ha collegato lo stress, i livelli di glucocorticoidi e la formazione di NET con la sopravvivenza nelle persone affette da cancro. Così la dottoressa He e il suo team hanno eseguito studi preliminari utilizzando campioni di tumore raccolti da persone affette da cancro al seno.
Per prima cosa hanno identificato una serie di geni nei topi la cui attività, o espressione, cambiava in risposta all’esposizione cronica allo stress. Quindi, hanno cercato cambiamenti simili nell’espressione genetica nei campioni di tumore prelevati da persone con cancro al seno.

Non solo hanno trovato modelli simili di espressione genetica in alcuni campioni di tumore, ma hanno anche dimostrato che le persone con cancro al seno positivo ai recettori ormonali i cui tumori avevano questi modelli di espressione genetica non vivevano quanto le persone i cui campioni ne erano privi. . Tuttavia, non hanno riscontrato la stessa associazione nelle persone con tumori negativi ai recettori ormonali o HER2 positivi .

Alcuni dei farmaci utilizzati dal team per interrompere la produzione di NET nei loro esperimenti sui topi, inclusi gli inibitori CDK4/6, sono approvati dalla FDA per il trattamento del cancro al seno metastatico positivo ai recettori ormonali. Ma sono necessari ulteriori studi per valutare la formazione del NET nelle persone prima di pensare di utilizzare questa strategia per prevenire le metastasi, ha spiegato il dottor Gril.
“Questo studio è stato condotto in modo molto rigoroso sui topi. Ma dobbiamo sapere se questa formazione di NET avviene effettivamente nei pazienti a causa dello stress” prima di prendere di mira i NET con i farmaci, ha spiegato.

Un altro importante avvertimento, ha aggiunto il dottor He, è che gli scenari testati in questo studio sono molto diversi dall’esposizione a breve termine ai glucocorticoidi sintetici che molte persone malate di cancro ricevono attualmente. I glucocorticoidi sintetici come il desametasone sono comunemente usati brevemente durante il trattamento del cancro per aiutare a combattere gli effetti collaterali della chemioterapia.
“Non stiamo dicendo ‘non usate i glucocorticoidi in clinica’, perché sono molto efficaci nel ridurre gli effetti collaterali del trattamento”, ha affermato il dottor He.
In questi casi, la durata dell’esposizione probabilmente è importante, concorda il dottor Gril. “Lo stress cronico può durare mesi o anni. È diverso da un’iniezione di desametasone”.